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2015年5月，CFDA組織食藥局在進(jìn)行飛檢的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)多省企業(yè)擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝的違規(guī)行為。“銀杏葉事件”引發(fā)行業(yè)軒然大波，不斷牽連出新的下游制藥、保健品企業(yè)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡(jiǎn)稱CFDA)開(kāi)展銀杏葉藥品和保健食品專項(xiàng)治理行動(dòng)，旨在徹底凈化銀杏葉藥品市場(chǎng)，嚴(yán)厲打擊各種違法、違規(guī)行為，維護(hù)公眾用藥安全。本文試圖對(duì)此事件進(jìn)行梳理、歸納與分析，從而引發(fā)思考，以警示行業(yè)嚴(yán)守法規(guī)，用誠(chéng)信生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)來(lái)確保藥品和保健食品安全有效。
銀杏葉事件
1.1起因
2015年5月8～10日，CFDA組織湖南省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)萬(wàn)邦德(湖南)天然藥物有限公司進(jìn)行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)存在違規(guī)購(gòu)進(jìn)銀杏葉提取物投料生產(chǎn)銀杏葉片和銀杏葉膠囊，生產(chǎn)管理混亂，偽造物料購(gòu)進(jìn)臺(tái)帳及銀杏葉提取物的批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄等問(wèn)題。
2015年5月9～11日，CFDA組織廣西自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司進(jìn)行了飛行檢查，發(fā)現(xiàn)擅自改變提取工藝生產(chǎn)銀杏葉提取物，由稀醇提取改為3%鹽酸提取;從不具備資質(zhì)企業(yè)違規(guī)購(gòu)進(jìn)銀杏葉提取物，且其提取工藝也為3%鹽酸提取;將非法銀杏葉提取物用于銀杏葉片生產(chǎn)并銷售;將外購(gòu)的銀杏葉提取物重新更換該廠標(biāo)簽后銷售給其他藥品生產(chǎn)企業(yè);偽造批生產(chǎn)、物料管理記錄。“銀杏葉事件”違規(guī)違法行為。
1.2治理行動(dòng)
CFDA綜合各種手段在全國(guó)范圍內(nèi)掀起一場(chǎng)針對(duì)“問(wèn)題”銀杏葉提取物安全性風(fēng)險(xiǎn)的徹查風(fēng)暴，各地的藥監(jiān)局紛紛開(kāi)始查封、下架相關(guān)含有問(wèn)題企業(yè)的銀杏葉提取物的系列產(chǎn)品。從CFDA的執(zhí)法決心來(lái)看，銀杏葉藥品和保健食品市場(chǎng)將出現(xiàn)較大范圍的震蕩。
從2015年5月19日截至11月5日，CFDA以通告、通知和公告等形式發(fā)布37次有關(guān)“銀杏葉”的專項(xiàng)治理的文件，僅6月8日就發(fā)布了4次公告。主要治理情況如下(數(shù)據(jù)與信息來(lái)源于CFDA)。
1.2.1開(kāi)展銀杏葉藥品/保健食品專項(xiàng)治理行動(dòng)
CFDA5月19日發(fā)布了《關(guān)于桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司等企業(yè)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉藥品的通告》。5月20日發(fā)布銀杏葉藥品專項(xiàng)治理的通知，對(duì)所有銀杏葉提取物和銀杏葉制劑生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行全面檢查，重點(diǎn)檢查擅自改變提取工藝、非法添加相關(guān)物質(zhì)、從不具備資質(zhì)企業(yè)購(gòu)進(jìn)銀杏葉提取物等違法行為。5月21日召開(kāi)電視電話會(huì)議，進(jìn)一步部署銀杏葉藥品專項(xiàng)治理工作。強(qiáng)調(diào)要對(duì)已有案件線索一查到底，對(duì)從桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司購(gòu)買(mǎi)非法銀杏葉提取物的24家藥品生產(chǎn)企業(yè)，逐一核查，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題立即采取停售停用、查清流向、召回產(chǎn)品、暫停生產(chǎn)等措施，依法嚴(yán)肅處罰企業(yè)違法行為。要求充分認(rèn)識(shí)當(dāng)前銀杏葉藥品問(wèn)題的嚴(yán)重性，采取有力措施加以治理，徹底凈化銀杏葉藥品市場(chǎng)，嚴(yán)厲打擊各種違法違規(guī)行為，維護(hù)公眾用藥安全。
5月25日向最高法、最高檢、公安部、監(jiān)察部通報(bào)桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司等企業(yè)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉藥品案件查處情況。5月29日飛行檢查查明，寧波立華制藥有限公司從不具備資質(zhì)的企業(yè)購(gòu)進(jìn)部分批次銀杏葉提取物，并以本企業(yè)名義銷售給其他藥品生產(chǎn)企業(yè)，其行為涉嫌違法。6月4日頒布銀杏葉提取物、銀杏葉片及銀杏葉膠囊中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，應(yīng)對(duì)銀杏葉提取物生產(chǎn)中的違規(guī)環(huán)節(jié)。
6月8日①按照補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，銀杏葉藥品生產(chǎn)過(guò)程中改變提取工藝、非法添加等違法行為將被檢出;②各銀杏葉提取物生產(chǎn)企業(yè)(含未取得藥品生產(chǎn)許可證的提取物生產(chǎn)企業(yè))、銀杏葉藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)要根據(jù)補(bǔ)充檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本企業(yè)自2014年1月1日以來(lái)生產(chǎn)的所有銀杏葉提取物、銀杏葉片和銀杏葉膠囊逐批進(jìn)行自檢;③所有使用銀杏葉提取物生產(chǎn)保健食品的企業(yè)要根據(jù)注冊(cè)申報(bào)的銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)立即開(kāi)展自查。
6月10日對(duì)使用銀杏葉提取物生產(chǎn)保健食品的企業(yè)開(kāi)展執(zhí)法檢查。8月10日頒布銀杏葉軟膠囊、滴丸、舒血寧注射液及其銀杏葉提取物注射液、銀杏達(dá)莫注射液、銀杏葉滴劑中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和銀杏葉提取物、銀杏葉片及銀杏葉膠囊中槐角苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。
9月10日開(kāi)展第3階段銀杏葉藥品專項(xiàng)監(jiān)督抽檢。旨在第1、2階段銀杏葉藥品專項(xiàng)監(jiān)督抽驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)已檢出的不合格藥品按《槐角苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》進(jìn)行檢驗(yàn)，為后續(xù)銀杏葉藥品案件查處工作提供技術(shù)支持。
1.2.2銀杏葉藥品專項(xiàng)監(jiān)督自檢和抽驗(yàn)情況
CFDA對(duì)藥品檢驗(yàn)情況進(jìn)行通告，6月22日，90家銀杏葉提取物、銀杏葉片(含分散片)和銀杏葉膠囊生產(chǎn)企業(yè)，產(chǎn)品共5161批次進(jìn)行了自驗(yàn)，不合格產(chǎn)品批次2335批，占全部批次的45%;不合格產(chǎn)品的企業(yè)55家(占比61.1%)，其中全部批次產(chǎn)品不合格的企業(yè)30家(占比33.3%)，其中部分批次產(chǎn)品不合格的企業(yè)25家(占比27.8%)。
7月2日，在第1批抽驗(yàn)284批，其中檢出不合格藥品67批，占全部產(chǎn)品的23.6%，涉及24家藥品生產(chǎn)企業(yè)。
7月31日，在第2批抽驗(yàn)的194批藥品中檢出不合格藥品118批(60.8%)，涉及31家藥品生產(chǎn)企業(yè)。有29家企業(yè)102批藥品為企業(yè)自檢不合格，抽驗(yàn)結(jié)果與企業(yè)自檢結(jié)果一致。4家企業(yè)16批藥品企業(yè)自檢合格，監(jiān)督抽驗(yàn)結(jié)果不合格。經(jīng)深入調(diào)查確認(rèn)，黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司、吉林省跨海生化藥業(yè)制造有限公司、寧波立華制藥有限公司存在調(diào)換留樣偽造證據(jù)、逃避監(jiān)管的違法行為。
9月8日，查明湖北午時(shí)藥業(yè)股份有限公司報(bào)告虛假自檢結(jié)果，同時(shí)偽造批生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄，調(diào)換留樣樣品，致使CFDA在《關(guān)于90家銀杏葉提取物和銀杏葉藥品生產(chǎn)企業(yè)自檢情況的通告》(2015年第24號(hào))中將該企業(yè)列入自檢全部合格企業(yè)名單。
10月15日，共檢驗(yàn)168批樣品，包括銀杏葉軟膠囊38批、銀杏葉滴丸24批、舒血寧注射液62批、銀杏葉提取物注射液7批、銀杏達(dá)莫注射液36批、銀杏葉滴劑1批。其中，檢出不合格銀杏葉軟膠囊16批，不合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)有3家;不合格銀杏葉滴丸13批，不合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)1家。舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射液、銀杏達(dá)莫注射液、銀杏葉滴劑4個(gè)品種未檢出不合格產(chǎn)品。
10月15日，在第1、2階段檢出不合格的185批銀杏葉藥品中，共有125批藥品檢出槐角苷，涉及27家企業(yè)，這些企業(yè)涉嫌非法添加或使用非法添加的銀杏葉提取物用于銀杏葉藥品生產(chǎn)。
自驗(yàn)不合格率45%。綜合兩階段銀杏葉藥品專項(xiàng)監(jiān)督抽驗(yàn)情況，抽樣企業(yè)覆蓋率達(dá)到78%，產(chǎn)品批次覆蓋率達(dá)到12%，抽驗(yàn)不合格率38.7%，抽驗(yàn)結(jié)果表明絕大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)自檢結(jié)果可信。自檢和抽驗(yàn)不合格藥品涉及57家藥品生產(chǎn)企業(yè)，占全部被檢企業(yè)62%。不合格的銀杏葉藥品中槐角苷檢出率67.6%，涉及27家企業(yè)。銀杏葉軟膠囊不合格率42.1%，銀杏葉滴丸不合格率54.2%;舒血寧注射液等3種注射劑未檢出不合格產(chǎn)品。
1.2.3專項(xiàng)監(jiān)督保健食品情況
CFDA對(duì)保健食品自檢等進(jìn)行通告，7月3日，全國(guó)共有168家使用銀杏葉提取物生產(chǎn)保健食品企業(yè)報(bào)送了自查情況。其中，157家企業(yè)使用銀杏葉提取物生產(chǎn)了保健食品，自檢銀杏葉提取物原料359批次，其中，328批次合格，13批次不合格，18批次尚在檢驗(yàn)中;不合格銀杏葉提取物原料涉及8家保健食品企業(yè)。7月7日，排查203家使用銀杏葉提取物生產(chǎn)保健食品的企業(yè)，其中在產(chǎn)企業(yè)129家中，有12家購(gòu)進(jìn)使用不合格銀杏葉提取物原料。檢查發(fā)現(xiàn)涉嫌不合格原料5.94噸，不合格保健食品30.864噸。
1.2.4銀杏葉提取物產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果
具體結(jié)果見(jiàn)表1～4。銀杏葉提取物產(chǎn)品自檢信息顯示，7家企業(yè)全部批次產(chǎn)品不合格53批;8家企業(yè)部分批次產(chǎn)品不合格77批，合格225批;20家企業(yè)全部批次產(chǎn)品合格959批;共計(jì)1314批，合計(jì)不合格批次130批，合格批次1184批，不合格批次占比9.89%，全部批次產(chǎn)品不合格企業(yè)占比20.00%，部分批次產(chǎn)品不合格企業(yè)占比22.85%，產(chǎn)品不合格企業(yè)占比42.85%。
目前，銀杏葉口服制劑國(guó)產(chǎn)藥品的批文有118個(gè)，近半數(shù)企業(yè)涉事其中，涉上市公司已達(dá)11家，波及247個(gè)保健品企業(yè)。規(guī)模約45億元的銀杏葉制劑市場(chǎng)受到影響。同時(shí)，問(wèn)題藥品(保健食品)的流向復(fù)雜，全國(guó)26個(gè)省市2萬(wàn)多家醫(yī)院被波及，還有難以清查的保健食品銷售終端，全部召回并不容易。
1.3處罰
CFDA于2015年11月5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉提取物及制劑行為處罰意見(jiàn)的公告》(2015年第219號(hào))，對(duì)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉提取物及制劑行為提出了分類處罰原則，見(jiàn)圖3～5(信息來(lái)源于CFDA)。
銀杏葉事件分析與思考
2.1應(yīng)用與市場(chǎng)
2.1.1銀杏葉制劑
銀杏葉的現(xiàn)代開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究始于，主要作用于腦部、周邊等血液循環(huán)障礙，對(duì)失智癥、血管性癡呆、老年性癡呆有較好療效。銀杏葉提取物制劑與保健食品可謂是當(dāng)今世界市場(chǎng)上最熱門(mén)的植物藥產(chǎn)品之一。自20世紀(jì)60年代國(guó)外科學(xué)家率先從中國(guó)古老樹(shù)種——銀杏的樹(shù)葉里提取出具有抗心腦血管疾病的成分銀杏黃酮與銀杏萜內(nèi)酯以后，全球各種銀杏制劑加上形形色色的銀杏保健食品與含銀杏葉提取物的化妝品等充滿市場(chǎng)，在心血管疾病發(fā)病率較高的美國(guó)、西歐及北歐等全世界至少有130多個(gè)國(guó)家在銷售銀杏葉提取物制劑。2013年，銀杏葉制劑全球銷售額高達(dá)70億美元。在我國(guó)醫(yī)院處方藥和零售藥市場(chǎng)中，銀杏葉制劑在心血管疾病和神經(jīng)內(nèi)科多種疾病的聯(lián)合用藥中占據(jù)重要地位，是載入《2009年國(guó)家醫(yī)保目錄》《國(guó)家基本藥物目錄》(2012年)(銀杏葉膠囊、片、滴丸)、《低價(jià)藥目錄》(銀杏葉片、膠囊)的藥物。
自20世紀(jì)90年代起，銀杏葉提取物制劑一直是治療腦血管疾病的首選藥，我國(guó)銀杏葉提取物制劑年銷售額從2000年的6億發(fā)展到2007年的22億，2011年估計(jì)超過(guò)50億，成為心腦血管領(lǐng)域植物藥領(lǐng)先品種之一。2015年《法治周末》報(bào)道，行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，2013年，國(guó)內(nèi)醫(yī)院腦血管及抗癡呆藥物市場(chǎng)已達(dá)到225億元，其中銀杏葉制劑市場(chǎng)占據(jù)了20%，約為45億元。此外，銀杏葉提取物銷售市場(chǎng)已達(dá)到10億元市場(chǎng)規(guī)模，是中藥“重磅炸彈”型超級(jí)品種。對(duì)這一品種采取有力措施加以治理，徹底凈化市場(chǎng)，將對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)起到示范性效果。
2.1.2銀杏葉提取物
中國(guó)是全球第一大銀杏葉提取物生產(chǎn)國(guó)，行業(yè)產(chǎn)能占全球總產(chǎn)能的50%以上，2013年中國(guó)銀杏葉提取物產(chǎn)量達(dá)到348.6噸，占全球同期總產(chǎn)量的48.5%(圖6)。到2014年全球銀杏提取物產(chǎn)量達(dá)到888.8噸。
國(guó)內(nèi)銀杏葉提取物加工企業(yè)有100多家，但銀杏加工產(chǎn)業(yè)呈高度分散狀態(tài)，而且因內(nèi)需不足，我國(guó)絕大部分銀杏葉提取物產(chǎn)量只能用來(lái)出口，有數(shù)據(jù)顯示，前幾年我國(guó)銀杏葉提取物出口約占國(guó)內(nèi)銀杏葉提取物總產(chǎn)量的80%。國(guó)產(chǎn)銀杏葉提取物企業(yè)多淪為初級(jí)的原料供應(yīng)商，處在產(chǎn)業(yè)鏈的底層，在國(guó)際市場(chǎng)上議價(jià)能力低下。
銀杏葉提取物是市場(chǎng)需求巨大且供應(yīng)比較穩(wěn)定的品種，但我國(guó)與國(guó)際需求的銀杏葉提取物規(guī)格尚未接軌，符合出口級(jí)別的銀杏葉提取物尚且不多，這與日韓兩國(guó)近幾年來(lái)銀杏葉提取物出口增長(zhǎng)較快，且質(zhì)量普遍優(yōu)于我國(guó)產(chǎn)品形成鮮明對(duì)照。但同時(shí)給銀杏葉提取物供應(yīng)走高端市場(chǎng)路線的企業(yè)帶來(lái)機(jī)遇。此次行業(yè)整治為今后我國(guó)銀杏葉提取物企業(yè)也能生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)，使銀杏葉提取物產(chǎn)業(yè)迎來(lái)一個(gè)高速增長(zhǎng)期。
2.2發(fā)生“銀杏葉事件”的原因
2.2.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善
銀杏葉提取物中黃酮類和萜內(nèi)酯是活性成分，銀杏酸類為有毒成分?！吨袊?guó)藥典》項(xiàng)下主要指標(biāo)規(guī)定見(jiàn)表5。
總黃酮醇苷的量測(cè)定采用甲醇-25%鹽酸溶液(4∶1)加熱回流30min，將黃酮醇苷水解為苷元(圖7)，再加上原游離的3個(gè)苷元來(lái)計(jì)算總量。
總黃酮醇苷量=(槲皮素量 山柰素量 異鼠李素量)×2.51。1993年，Stichet首先提出以轉(zhuǎn)化因子槲皮素(2.51)、山柰素(2.64)、異鼠李素(2.39)概念來(lái)計(jì)算總黃酮醇苷的量，上述轉(zhuǎn)化因子是根據(jù)銀杏葉黃酮苷中認(rèn)為活性最強(qiáng)的桂皮酰黃酮苷(cinnamoylflavonolglycosides)的平均相對(duì)分子質(zhì)量760與苷元的相對(duì)分子質(zhì)量換算而來(lái);《美國(guó)藥典》以轉(zhuǎn)化因子槲皮素(2.504)、山柰素(2.588)、異鼠李素(2.437)或平均轉(zhuǎn)化因子2.51計(jì)算總黃酮醇苷的量，這些轉(zhuǎn)化因子以黃酮醇苷756.7的平均相對(duì)分子質(zhì)量換算而來(lái)，銀杏葉及其制劑黃酮的量國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)已普遍采用這一系數(shù)計(jì)算。但此檢測(cè)方法不足以在識(shí)假、辨假方面發(fā)揮作用，給改變工藝和添加非法物質(zhì)帶來(lái)可乘之機(jī)。萜內(nèi)酯化合物為銀杏葉的特征成分，是一類罕見(jiàn)的天然化合物，迄今尚未發(fā)現(xiàn)其存在于其他植物中，不存在非法添加問(wèn)題。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期處于真空狀態(tài)，以及國(guó)家藥典銀杏葉提取標(biāo)準(zhǔn)流程長(zhǎng)期不被生產(chǎn)企業(yè)所執(zhí)行，導(dǎo)致整個(gè)行業(yè)處于長(zhǎng)期混亂無(wú)序的狀態(tài)，然而由于植物提取物作為剛性需求產(chǎn)品，世界主要經(jīng)濟(jì)體對(duì)其需求非常旺盛，導(dǎo)致不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)規(guī)模掩蓋了標(biāo)準(zhǔn)缺失給行業(yè)帶來(lái)的負(fù)面影響。針對(duì)這次銀杏葉提取物事件CFDA頒布了2個(gè)補(bǔ)充檢查方法(表5)來(lái)監(jiān)控行業(yè)中廣泛存在的工藝改變和非法添加問(wèn)題。CFDA稱，擅自改變提取工藝存在“分解藥品有效成分，影響藥品療效”風(fēng)險(xiǎn)，但由于缺乏臨床數(shù)據(jù)，目前并不清楚會(huì)產(chǎn)生什么具體危害。而鹽酸代替乙醇生產(chǎn)的銀杏葉提取物制藥(保健食品)究竟會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生哪些健康危害還有待進(jìn)一步研究。
2.2.2暴利的誘惑
我國(guó)現(xiàn)行銀杏葉提取物標(biāo)準(zhǔn)不能檢測(cè)出“工藝過(guò)程的改變”，而改用鹽酸提取具體能夠節(jié)約多少成本，業(yè)內(nèi)人士大多對(duì)此都諱莫如深。有媒體公開(kāi)指出，如果改用3%鹽酸提取，每噸能夠節(jié)約4000元成本;不僅能降低成本，還能提高得率。用稀乙醇生產(chǎn)1噸銀杏葉提取物，需要約1周時(shí)間，1年也就幾噸的產(chǎn)量。改用鹽酸提取，可以縮短基礎(chǔ)工藝流程時(shí)間。此外，僅從這一銷售路徑來(lái)看，不具備資格的企業(yè)生產(chǎn)的銀杏葉提取物，經(jīng)過(guò)3次具有一定規(guī)模的企業(yè)“倒賣(mài)”，其中的利潤(rùn)可見(jiàn)一斑。此外，如果產(chǎn)品本身不達(dá)標(biāo)，也可以通過(guò)其他的化學(xué)手段來(lái)彌補(bǔ)。目前市場(chǎng)上仍然有部分不良企業(yè)的銀杏葉提取物靠添加蘆丁、槲皮素等黃酮提取物，甚至完全以蘆丁勾兌，以達(dá)到24%總黃酮醇苷的標(biāo)準(zhǔn)。添加物質(zhì)主要有豆科植物槐SophorajaponicaL.的干燥花蕾及成熟果實(shí)的提取物，前者稱槐米，后者稱槐角，或者從槐米提取分離純化的蘆丁、槲皮素?！吨袊?guó)藥典》2015年版一部規(guī)定槐米含總黃酮不得少于20.0%;槐米含蘆丁不得少于15.0%?；苯呛苯擒?屬異黃酮類)不得少于4.0%，同時(shí)它們提取工藝簡(jiǎn)單、成本低廉，查詢阿里巴巴網(wǎng)，槐米提取物80～100元/kg，含95%蘆丁240～300元/kg，含98%蘆丁500～550元/kg，含98%槲皮素400～550元/kg;槐米提取物(槲皮素-蘆丁10∶1)140元/kg;槐角提取物60～85元/kg，可見(jiàn)非法添加或勾兌成本之低且簡(jiǎn)便。不法之商利用上述廉價(jià)物質(zhì)非法添加牟取暴利。誠(chéng)信的缺失和暴利的誘惑，經(jīng)營(yíng)者敢于鋌而走險(xiǎn)，擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝和非法添加，以身試法。
2.2.3缺乏有效監(jiān)管
銀杏葉提取物事件進(jìn)一步凸顯加強(qiáng)提取物生產(chǎn)監(jiān)管的必要性，銀杏葉提取物違規(guī)提取是一直以來(lái)就存在的問(wèn)題，不是這兩年才出現(xiàn)的，而且有問(wèn)題的不僅是銀杏葉提取物。相比于藥品而言，我國(guó)對(duì)于保健食品的監(jiān)管力度更為薄弱，對(duì)于原材料的生產(chǎn)工藝沒(méi)有審查，缺乏統(tǒng)一執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，CFDA在2014年開(kāi)始要求保健食品生產(chǎn)要符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，但是事實(shí)上對(duì)于保健食品生產(chǎn)企業(yè)并不存在GMP認(rèn)證，也沒(méi)有相應(yīng)的審查，處于監(jiān)管真空狀態(tài)。
藥材種植、采收、加工、貯藏、藥材市場(chǎng)流通、植物提取、制藥企業(yè)生產(chǎn)等都將影響到銀杏葉藥效的有效發(fā)揮，需要每一個(gè)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)質(zhì)量保證。目前中藥行業(yè)的監(jiān)管體系中，農(nóng)業(yè)部、CFDA、衛(wèi)計(jì)委、工商總局、公安部在中藥市場(chǎng)的監(jiān)管流程中都有一定的職責(zé)范圍，并在必要時(shí)候采取聯(lián)合執(zhí)法的監(jiān)管方式。不同的部門(mén)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)也涉及各個(gè)環(huán)節(jié)脫鉤的問(wèn)題。這種監(jiān)管本身就是不合理的，目前中藥的加工、生產(chǎn)、銷售經(jīng)營(yíng)存在一個(gè)“九龍治水”的問(wèn)題。監(jiān)管應(yīng)當(dāng)是全程而具有連貫性的，而不是嚴(yán)打或者突擊式的。
這次監(jiān)管部門(mén)集中整治銀杏葉提取物及其制劑，對(duì)市場(chǎng)的影響或是“里程碑”式的，短期內(nèi)或使這個(gè)行業(yè)的進(jìn)入門(mén)檻提高。
2.3如何杜絕此類事件的發(fā)生
2.3.1強(qiáng)化監(jiān)管
中藥提取和提取物是保證中藥質(zhì)量可控、安全有效的前提和物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來(lái)，隨著中藥生產(chǎn)的規(guī)?；图s化發(fā)展，中藥提取或外購(gòu)中藥提取物環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題比較突出，給中藥的質(zhì)量安全帶來(lái)隱患。為加強(qiáng)中藥提取和提取物的監(jiān)督管理，規(guī)范中藥生產(chǎn)行為，保證中成藥質(zhì)量安全有效，CFDA于2014年7月29日發(fā)布“關(guān)于加強(qiáng)中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知”，對(duì)單獨(dú)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥提取物實(shí)施備案管理，對(duì)不屬于備案管理的中藥提取物，應(yīng)自行提取等，推出了一系列強(qiáng)化監(jiān)管措施。強(qiáng)制性要求自2016年1月1日起，凡不具備中藥提取能力的中成藥生產(chǎn)企業(yè)，一律停止相應(yīng)品種的生產(chǎn)，將很大程度上改變目前的植物提取物監(jiān)管漏洞。
“銀杏葉事件”僅僅是植物提取物中的一個(gè)事件，導(dǎo)致了國(guó)家對(duì)植物提取物市場(chǎng)的進(jìn)一步規(guī)范和監(jiān)管強(qiáng)化，這將令植物提取物市場(chǎng)更為有效、更為規(guī)范地發(fā)展。
CFDA要求所有使用銀杏葉提取物生產(chǎn)保健食品的企業(yè)進(jìn)行自查的內(nèi)容包括：(1)是否從上述企業(yè)購(gòu)進(jìn)銀杏葉提取物以及使用該原料生產(chǎn)成品及銷售情況;(2)是否使用鹽酸工藝銀杏葉提取物生產(chǎn)保健食品;(3)是否違反批準(zhǔn)的工藝和配方使用銀杏葉及其提取物;(4)是否在使用的銀杏葉提取物原料中違法添加其他物質(zhì);(5)是否未取得保健食品批準(zhǔn)文號(hào)擅自生產(chǎn)含銀杏葉及其提取物產(chǎn)品。值得注意的是，CFDA首次發(fā)布“用于保健食品生產(chǎn)的銀杏葉提取物，必須與保健食品注冊(cè)申報(bào)的銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致”。強(qiáng)化保健食品的監(jiān)管勢(shì)在必行。
2.3.2誠(chéng)信經(jīng)營(yíng)
“銀杏葉事件”充分暴露了企業(yè)的誠(chéng)信缺失。在經(jīng)濟(jì)全球化的現(xiàn)代市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)時(shí)代，伴隨著信息化的發(fā)展和網(wǎng)絡(luò)經(jīng)濟(jì)的興起，誠(chéng)信已成為企業(yè)擴(kuò)大交往、促進(jìn)合作、走向世界的通行證;由誠(chéng)信而帶來(lái)的利益和由不誠(chéng)信而導(dǎo)致的損害，將因經(jīng)濟(jì)全球化而成倍放大。
2.3.3制訂縝密的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)對(duì)銀杏葉提取物生產(chǎn)中的違規(guī)環(huán)節(jié)，CFDA頒布了2個(gè)補(bǔ)充檢查方法，但并不是最有效的方法。最佳解決造假問(wèn)題的方法是建立銀杏葉總黃酮對(duì)照/特征/譜效指紋圖譜，歸屬8個(gè)桂皮酰黃酮苷和原花青素類特征峰的化學(xué)成分，半定量規(guī)定槲皮素、山柰素、異鼠李素峰面積及其比值，以及相似度不得低于0.90，制訂提取物及其制劑嚴(yán)謹(jǐn)與縝密的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)嚴(yán)控質(zhì)量，杜絕造假。
2.3.4提升標(biāo)準(zhǔn)
銀杏葉及其制劑在國(guó)際上執(zhí)行的是歐美標(biāo)準(zhǔn)，德法企業(yè)成為行業(yè)的標(biāo)竿和領(lǐng)頭羊，是制定游戲規(guī)則的，可以通過(guò)提高門(mén)檻、提高標(biāo)準(zhǔn)來(lái)限制其他企業(yè)的準(zhǔn)入，消弱對(duì)手的優(yōu)勢(shì)。《美國(guó)藥典》2015USP38版收載的銀杏葉提取物及其膠囊與片劑的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是目前在執(zhí)行的最高標(biāo)準(zhǔn)。21世紀(jì)以來(lái)我國(guó)銀杏葉創(chuàng)新藥物的研究已取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，獲得了重大成果，不落后于和法國(guó)并超越了他們的創(chuàng)新，在標(biāo)準(zhǔn)制訂方面我國(guó)應(yīng)有所作為與創(chuàng)新，包括銀杏葉GLP種植標(biāo)準(zhǔn)、各生產(chǎn)環(huán)節(jié)GMP標(biāo)準(zhǔn)及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一系列的標(biāo)準(zhǔn)化控制，形成本行業(yè)的技術(shù)壁壘，務(wù)必要不遺余力致力于制訂出高于歐美的標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)際上占據(jù)絕對(duì)話語(yǔ)權(quán)，且制定游戲規(guī)則。
2.3.5品牌戰(zhàn)略
據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005—2006年，進(jìn)口銀杏葉制劑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占據(jù)主要份額，尤其是在注射劑方面，銷售額一路領(lǐng)先。2007—2014年，國(guó)內(nèi)企業(yè)加大了開(kāi)發(fā)力度，逐漸扭轉(zhuǎn)了外企主導(dǎo)市場(chǎng)的局面，國(guó)產(chǎn)制劑主導(dǎo)市場(chǎng)。據(jù)國(guó)內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，2014年，銀杏葉制劑生產(chǎn)企業(yè)共50多家，前10家企業(yè)銷售額占91.4%。其中，前4位企業(yè)分別是威瑪舒培博士藥廠()，銷售額1.32億元;黑龍江珍寶島制藥，銷售額1.29億元;河北石家莊神威藥業(yè)，銷售額9740萬(wàn)元;北京雙鶴藥業(yè)，銷售額7301萬(wàn)元，市場(chǎng)占比分別為16.9%、16.6%、12.5%、10.4%。威瑪舒培博士藥廠的銀杏葉制劑2014年較同期增長(zhǎng)率為27.1%，而國(guó)內(nèi)4家企業(yè)的產(chǎn)品銷售額較去年都有所下降。威瑪舒培博士藥廠生產(chǎn)的金納多(120片/瓶，40mg/片)售價(jià)450元/瓶，而康恩貝藥業(yè)生產(chǎn)的天寶寧(84片/瓶，40mg/片)，售價(jià)53元/瓶，2個(gè)單價(jià)相差5.95倍;臺(tái)灣濟(jì)生化學(xué)制藥廠股份有限公司生產(chǎn)的金納多注射液(17.5mg/支)售價(jià)22元/支，而黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的舒血寧注射液(17.5mg/支)售價(jià)5.5元/支，2個(gè)價(jià)格相差4.07倍，如果是威瑪舒培博士藥廠生產(chǎn)的差價(jià)也要在5倍以上，這充分反映了核心競(jìng)爭(zhēng)力的品牌價(jià)值。另外值得一提的是，銀杏葉制劑在2011—2014年樣本醫(yī)院100強(qiáng)藥物中分別居第11、21、23和32位，名次逐年下降。經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展，銀杏葉制劑國(guó)內(nèi)企業(yè)眾多，競(jìng)爭(zhēng)激烈，價(jià)格下降成為必然。
此次行業(yè)整治有可能實(shí)現(xiàn)行業(yè)洗牌，企業(yè)集中度提升。政府要有作為，強(qiáng)化質(zhì)量管理，引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)品牌構(gòu)筑，形成與、法國(guó)等國(guó)外品牌產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。運(yùn)用品牌戰(zhàn)略的利器，取得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)并逐漸發(fā)展壯大，從而確保產(chǎn)業(yè)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。
2.3.6索賠、追責(zé)與處罰
從目前CFDA發(fā)布的處罰意見(jiàn)來(lái)看，如真能不折不扣執(zhí)行，會(huì)對(duì)企業(yè)產(chǎn)生一定的威懾力，體現(xiàn)了違規(guī)以巨大成本為代價(jià)。對(duì)違法生產(chǎn)銷售銀杏葉提取物及制劑行為按情節(jié)嚴(yán)重程度分類處罰。沒(méi)收違法生產(chǎn)、銷售的產(chǎn)品和違法所得，并處罰款，吊銷其《藥品生產(chǎn)許可證》，撤銷銀杏葉藥品批準(zhǔn)證明文件，對(duì)企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人及其他有關(guān)人員中，負(fù)有直接責(zé)任的主管人員和其他人員涉嫌犯罪的，依法移送公安機(jī)關(guān)追究刑事責(zé)任。此次銀杏葉事件確實(shí)對(duì)中藥企業(yè)傷害很大，對(duì)中藥企業(yè)的影響不亞于毒膠囊事件，如果不對(duì)源頭企業(yè)采取重罰的方式，中藥企業(yè)還將深受其害。
“銀杏葉事件”讓人們清醒地意識(shí)到只有上升到法律角度建立一整套行之有效的索賠、追責(zé)與處罰機(jī)制，才能有效減少此類事件的發(fā)生。
3結(jié)語(yǔ)
3.1產(chǎn)品質(zhì)量
對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不是依賴于檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，而應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)管、強(qiáng)制執(zhí)法、從重處罰、嚴(yán)厲打擊、源頭治理，企業(yè)生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)只有誠(chéng)信守法才能確保產(chǎn)品質(zhì)量不出問(wèn)題。
3.2銀杏葉事件帶來(lái)的機(jī)遇
“銀杏葉事件”將會(huì)令市場(chǎng)更加理性和規(guī)范地發(fā)展，植物提取物市場(chǎng)不僅不會(huì)被壓縮，還會(huì)呈現(xiàn)更大的發(fā)展勢(shì)頭。而且，植物提取物市場(chǎng)將會(huì)迎來(lái)資本市場(chǎng)的青睞，這將助力植物提取物質(zhì)量提高和市場(chǎng)更快發(fā)展。有戰(zhàn)略眼光的企業(yè)家將能從微小的事件中獲得發(fā)展的良機(jī)。
這個(gè)市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入高速增長(zhǎng)期，隨著國(guó)家大健康目標(biāo)的推進(jìn)和全球?qū)χ参锾崛∥锵盗挟a(chǎn)品的高度認(rèn)可，植物提取物市場(chǎng)將會(huì)迎來(lái)更高的發(fā)展速度。相信隨著國(guó)家逐步強(qiáng)化規(guī)范、引導(dǎo)，植物提取物將會(huì)成為一個(gè)高速良性發(fā)展的產(chǎn)業(yè)。
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