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		基于核酶開發(fā)核酸檢測生物傳感器的研究

　　目前許多科學(xué)家正致力於人類序列之變異（human sequence variation），其中，又以SNP（single nucleotide polymorphism）最讓人感興趣，這是因為SNP是最常見之人類序列變異，且SNP之偵測已可自動化（利用DNA chip），再加上SNP在人類DNA中之分佈極為普遍，故現(xiàn)已被廣泛研究。藉由比較各人之間的SNP之差異，我們便可研究藥物對不同個體所可能造成的生理生化反應(yīng)，或者針對單基因遺傳性疾病進(jìn)行全基因體搜尋（whole-genome search），對多基因遺傳性疾病進(jìn)行已知染色體位置之關(guān)連研究（association study）以及全基因體搜尋（1,2）。

　　SNP，念法為〔snIp〕，是Single Nucleotide Polymorphism的英文簡稱，其中文譯為“單一核苷酸多型性”，意思是“DNA序列中的單一鹼基對（base pair）變異”，也就是DNA序列中A、T、C、G的改變，即基因組的一個特異和定位的位點(diǎn)出現(xiàn)兩個或多個的核苷酸可能性（10）。事實上，在目前已知的SNPs中，所佔比例最多的、意即最常發(fā)生的單一鹼基對變異，就是以T（thymin）取代C（cytosine），約佔已知總數(shù)的三分之二（3）。

　　在所有可能的DNA序列差異性（sequence differenciation）中，單核苷酸多型性（SNP）是最普遍發(fā)生的一種遺傳變異（genetic variation）。在人體中，SNP的發(fā)生率大約是0.1％，也就是每1，200至1，5000個鹼基對中，就可能有一個SNP（10）。目前科學(xué)界已發(fā)現(xiàn)了約400萬個SNPs。平均而言，每1kb長的DNA中，就有一個SNP存在；也就是在每個人的DNA序列中，每隔1kb單位長度、就至少會發(fā)生一個“單一鹼基對變異”。由於SNP的發(fā)生頻率非常之高，且每個人的DNA上所發(fā)生的SNP皆不同，故SNP常被當(dāng)作一種基因標(biāo)記（genetic marker），以用來進(jìn)行研究。（1,4）SNP標(biāo)記分布在基因組編碼區(qū)或非編碼區(qū)，存在在編碼區(qū)的SNP約有20萬個，稱之為cSNP(coding SNP)。(15)

　　SNP通常為雙等位基因(Biallelic)，所以SNP的變異不像STR那麼大，但是因為SNP分佈密集在整個人類基因組中，數(shù)目比STR高出數(shù)十倍到近百倍，因此被認(rèn)為是應(yīng)用前景最好的遺傳標(biāo)記物。(15)

　　由於SNP的產(chǎn)生可能會造成蛋白質(zhì)表現(xiàn)的改變，所以SNP也成為影響人類體質(zhì)的關(guān)鍵，使人可能特別容易或特別不容易患上某些疾病，或使得對於治療藥物的反應(yīng)性有所差異。舉例來說，引發(fā)愛滋病的HIV病毒在感染人的免疫淋巴細(xì)胞時，需要淋巴細(xì)胞表面具有CCR2和CCR5。當(dāng)HIV病毒陽性的感染者的免疫淋巴細(xì)胞攜帶有一種突變的CCR2（64位的纈氨酸殘基突變?yōu)楫惲涟彼釟埢r，此患者的發(fā)病會比其他感染者晚2～4年。另外，白種人有一種特定的CCR5缺失變異，其CCR5基因有一段32個核甘酸長度的序列缺失，約占白人的9％。具有此突變CCR5的個體，HIV病毒難以感染。但是這種缺失突變在黑人與黃種人中並不存在。

　　但必須注意的是，並非所有的SNP都有臨床意義。對疾病發(fā)生和藥物治療有重大影響的SNP，估計只佔數(shù)以百萬計SNP的很小一部分。即使產(chǎn)生了SNP，也不一定造成蛋白質(zhì)氨基酸編碼改變或基因表達(dá)調(diào)控改變，或?qū)е碌鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)或活性，而造成對於藥物的特殊影響。怎樣從數(shù)百萬SNP中，找到確有臨床意義的功能性SNP，是藥物遺傳學(xué)和個體化醫(yī)學(xué)所面臨的重大挑戰(zhàn)。(

　　單核苷酸多型性標(biāo)記（SNP marker）會出現(xiàn)在蛋白質(zhì)的編碼基因（genetic codes）上，其可改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，使個人體質(zhì)傾向於“易患上某種疾病”或改變個人“對某些藥物的反應(yīng)”。SNP也可能出現(xiàn)在基因的非編碼區(qū)，操控基因的表達(dá)（gene expression）。

　　從演化的觀點(diǎn)來看，單核苷酸多型性（SNP）具有相當(dāng)程度的穩(wěn)定性，即使經(jīng)過代代相傳，SNP所引起的改變卻不大，因此可用以研究族群演化（3）。

　　單核苷酸多型性（SNP）決定著群體和個體基因序列的細(xì)微差別，科學(xué)家將可憑此找到疾病的易感基因，並使個體化醫(yī)療成為可能。先前的研究證實，人類的大部分疾病，如三分之二的腫瘤可以被預(yù)防；而通過基因易感性分析，我們便能夠確認(rèn)特定疾病的好發(fā)性人群，以對該群人進(jìn)行生活或飲食方式的干預(yù)、促進(jìn)其健康。這些研究將會為全人類的疾病預(yù)防產(chǎn)生巨大貢獻(xiàn)。此外，通過對藥物代謝相關(guān)基因的ＳＮＰ研究，還能夠闡明不同患者間藥物代謝及藥效差別的遺傳基礎(chǔ)，可根據(jù)不同患者的遺傳背景，來優(yōu)化治療方案（5）。

　　單核苷酸多態(tài)性（SNP）是指在基因組水平上，由于單個核苷酸的轉(zhuǎn)換、顛換、插入或缺失等引起DNA序列的多態(tài)性，它與許多疾病直接相關(guān)。因此，快速、準(zhǔn)確、廉價的SNP檢測技術(shù)的開發(fā)，對藥物研究、個體化醫(yī)療、臨床試驗和分子診斷等至關(guān)重要，而目前大多數(shù)的SNP檢測方法均需要復(fù)雜的探針標(biāo)記，并依靠高成本的檢測設(shè)備。中國科學(xué)院成都生物研究所唐卓研究員課題組，以有機(jī)化學(xué)、核酸化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)為研究方向，一直致力于基于核酶開發(fā)核酸檢測生物傳感器的研究，最近報道了一種新型的基于DNAzyme和Gap-LCR的SNP檢測技術(shù)。

　　唐卓課題組向Gap-LCR探針中引入了一條短的功能DNA序列（DNAzyme），進(jìn)而避免了對探針的化學(xué)修飾；然后利用兩種核酸外切酶依次降解體系中沒有發(fā)生連接反應(yīng)的磷酸化探針和釋放Gap-LCR擴(kuò)增產(chǎn)物中的DNAzyme序列；最后利用DNAzyme與卟啉鐵（hemin）或者卟啉鐵類似物的結(jié)合物具有類似于過氧化物酶活性的性質(zhì)，催化H202氧化底物（ABTS，鹽酸酪胺等）成有色或者能產(chǎn)生熒光信號的物質(zhì)，直接在室溫下通過顏色或者熒光信號變化來進(jìn)行檢測。最終，研究人員獲得了一種具有高靈敏度和專一性的SNP檢測技術(shù)，檢測限達(dá)到1000分子，同時能夠從100000個干擾分子中檢測到一個目標(biāo)分子。

　　此研究驗證了方法的靈敏度、專一性以及通用性。研究人員成功地將檢測技術(shù)應(yīng)用到血液DNA樣本中新生兒耳聾基因最常見的突變位點(diǎn)GJB2 235delC位點(diǎn)的檢測。

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