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		細(xì)菌耐藥性增加給人類疾病的防治帶來難題

　　近些年來，由于抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性不斷加強(qiáng)，而且很多細(xì)菌已由單藥耐藥發(fā)展到多重耐藥。飼料中添加抗菌藥物，實際上等于持續(xù)低劑量用藥。動物機(jī)體長期與藥物接觸，造成耐藥菌不斷增多，耐藥性也不斷增強(qiáng)?？咕幬餁埩粲趧游镄允称分?，同樣使人也長期與藥物接觸，導(dǎo)致人體內(nèi)耐藥菌的增加。如今，不管是在動物體內(nèi)，還是在人體內(nèi)，細(xì)菌的耐藥性已經(jīng)達(dá)到了較嚴(yán)重的程度。據(jù)日本明治制藥1996年統(tǒng)計，從動物分離的沙門氏菌，耐四環(huán)素的比例分別為：家禽10%、豬58%、牛85%；耐鏈霉素的比例分別為：家禽8.8%、豬44%、牛34%。劉永先等報道了1998年延安地區(qū)1230株臨床分離菌對常用抗菌藥物的耐藥性。G+菌對青霉素的耐藥率達(dá)98%，對頭孢菌素耐藥率為10%~20%。G-菌對氨芐青霉素的耐藥率為80%，對頭孢菌素的耐藥率為30%，對氟喹諾酮類藥物的耐藥率為10%~20%。李春梅等從臨床標(biāo)本中分離的耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）對青霉素G、氨芐青霉素、頭孢噻吩、慶大霉素、環(huán)丙沙星、林可霉素及紅霉素均高度耐藥。

　　現(xiàn)在人們很關(guān)注的一個問題是動物病原菌的耐藥基因是否會傳遞給人類病原菌。因為已經(jīng)證實，人與人之間、動物與動物之間均存在耐藥基因的傳遞問題。如那些本身與抗生素沒有直接接觸，但卻與正在或曾與抗生素接觸的人是近鄰的人，均發(fā)現(xiàn)攜帶有大量耐藥質(zhì)粒。而住在世界上從未使用過抗生素地區(qū)的人群體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了這些質(zhì)粒。動物的情況也與人相似。而關(guān)于人和動物之間耐藥質(zhì)粒的傳遞問題，一直存在著爭論。但有一些實驗已經(jīng)證實了耐藥基因是可以在人和動物之間相互傳遞的。Stuart Levy用攜帶標(biāo)記耐氯霉素和四環(huán)素類藥物pSL222-6質(zhì)粒的鳥源大腸桿菌菌株感染了兩只母雞，然后他對曾與這些雞有接觸的人進(jìn)行了兩個月的研究，結(jié)果在兩人中發(fā)現(xiàn)了上述質(zhì)粒。Hunter等從應(yīng)用阿普拉霉素多年的豬場的仔豬糞便、周圍環(huán)境、牛舍、牧場主的糞便中分離到了對阿普拉霉素耐藥的大腸桿菌，這些耐藥菌株中都含有一個相似的大約為62kb編碼對阿普拉霉素耐藥的質(zhì)粒，而且這些質(zhì)粒可以相互傳遞。1997年日本發(fā)生O-157大腸桿菌風(fēng)波及沙門氏菌中毒事件，后證明與畜禽致病菌及其耐藥性有關(guān)。對臨床用藥的影響獸藥殘留給機(jī)體帶來毒性，并使細(xì)菌耐藥性增加，影響著臨床常規(guī)用藥，乃至引起病人的生命危險。主要有以下幾方面。

　　2.1給臨床診治疾病帶來困難長期接觸某種抗生素，可使機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫功能下降，以致引發(fā)各種病變，引起疑難病癥，或用藥時產(chǎn)生不明原因的毒副作用，給臨床診治帶來困難。臨床上使用芐丙酮香豆素時，?？赡軐?dǎo)致出血。婦女常出現(xiàn)月經(jīng)過多、經(jīng)期紊亂、性功能紊亂等癥，且久治不愈。引起這些病癥的一個重要原因是肉食品中維生素E的殘留，為維生素E可對維生素K產(chǎn)生拮抗作用所致。臨床醫(yī)生一般難以考慮到這一點。維生素E在畜牧生產(chǎn)中稱為萬能維生素，對于畜禽的生長、保育均有很重要的作用，投放量大，引起的殘留量也大。肉制品、臟器及蛋中均有較多殘留。

　　2.2 抗菌藥物失效，使醫(yī)療費用過高，社會負(fù)擔(dān)加重。臨床致病菌耐藥性的不斷增加，使抗生素的藥效越來越低，使用標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量已經(jīng)不能起到防病治病的作用，必須不斷加大劑量才可能有效。而且，在治療感染性疾病時，醫(yī)生第一次開的抗菌藥物往往失敗，病人只好再試幾種藥物，使醫(yī)療費不斷增加。辛西亞.吉伯特曾給一位腎病患者以種種抗生素，但令人絕望的是，無論何種片劑、膠囊或注射劑從普通的氨芐青霉素到最優(yōu)級的試驗新藥teicoplanin，病人的血液中仍然含有大量腸道球菌，肆無忌憚，這些細(xì)菌慢慢導(dǎo)致紅細(xì)胞中毒，最后病人由于其血液受大量細(xì)菌感染而死亡。在動物養(yǎng)殖中，發(fā)生感染性疾病時，若試用幾種抗菌藥物均無效，不但加大了飼養(yǎng)成本，更由于病程延長，影響了動物的生產(chǎn)性能，使養(yǎng)殖利潤下降，甚至血本無歸。

　　2.3 給新藥開發(fā)帶來壓力由于藥物濫用，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度不斷加快，耐藥能力也不斷加強(qiáng)。這使得抗菌藥物的使用壽命也逐漸變短。要求不斷開發(fā)新的品種以克服細(xì)菌的耐藥性。細(xì)菌的耐藥性產(chǎn)生越快，臨床對新藥的要求也越快。然而要開發(fā)出一種新藥并非易事。以往，制藥公司憑偶然發(fā)現(xiàn)新的抗生素。他們要求去異鄉(xiāng)旅行的雇員把當(dāng)?shù)氐哪嗤翗悠穾Щ厝?。這樣，待在總部的化學(xué)家們便可篩選出由土壤微生物制造出的抗生素。然而，土壤中的抗生素不是無窮的，尋找到新的抗生素越來越困難。近十幾年來喹諾酮類藥物的崛起，似乎使人們看到了戰(zhàn)勝細(xì)菌的曙光，增強(qiáng)了人們通過化學(xué)合成和結(jié)構(gòu)修飾找到新的抗菌藥物的信心。但是，喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用，使細(xì)菌也很快產(chǎn)生了耐藥性，在我國情況尤為嚴(yán)重。據(jù)估計，人大腸桿菌約有50%產(chǎn)生了耐藥性，動物比例則更高。研制化學(xué)合成抗菌藥周期長，技術(shù)要求高，投資大，命中率低。1個新品種從開始研制到臨床應(yīng)用大約需要1億美元以上。很多制藥公司已不傾向于通過化學(xué)合成尋找新抗藥物，轉(zhuǎn)而把目光聚集到海底和原始叢林，重新搜尋天然抗菌藥物。新抗菌藥開發(fā)的速度減慢，而細(xì)菌的耐藥性不斷加快，這是一種危險的傾向。

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