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		對(duì)照品含量/對(duì)照品用途純度與含量要求

　　天然產(chǎn)物中成分復(fù)雜，常有同系物或異構(gòu)體存在，因之要對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)加以確證，如測定熔點(diǎn)、紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜……等至少三個(gè)數(shù)據(jù)，并與已知文獻(xiàn)核對(duì)，如無文獻(xiàn)依據(jù)，則可按未知物對(duì)待，分析各種光譜圖及有關(guān)參數(shù)，應(yīng)與所需求的化學(xué)物質(zhì)吻合。

　　純度與含量：純度檢查指對(duì)照品以外的雜質(zhì)多少，而含量指對(duì)照品本身的含有數(shù)量，雜質(zhì)高，純度低，而含量相應(yīng)也低，二者有相關(guān)性，但含意不同。作為對(duì)照品的純度與含量要求均比較嚴(yán)格，但由于個(gè)別品種在天然藥物中含量低，提取分離特別是精制難度大，影響提供數(shù)量或成本高、根據(jù)不同的用途，如鑒別用、雜質(zhì)檢查用、含量測定用，其純度與含量要求可暫允許以適應(yīng)于既定的目的為原則。

　　一、鑒別用：首先根據(jù)所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中使用的鑒別方法檢查其純度，如用為薄層鑒別，相應(yīng)的對(duì)照品也選用薄層色譜法來考察純度，90版藥典收載的水楊酸甲酯、冰片、樟腦等為傷濕止痛膏氣相色譜鑒別用，則用氣相方法考察。雜質(zhì)的出現(xiàn)與樣品量密切相關(guān)，有些文獻(xiàn)記述所用對(duì)照品系色譜純或呈一斑點(diǎn)，并未提及樣品量，可信性差，薄層鑒別用對(duì)照品至少應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)中采用方法數(shù)倍量點(diǎn)樣，要求檢不出雜質(zhì)點(diǎn)，并按20－100μg梯度點(diǎn)樣得出色譜，便于了解純度情況并存檔備查。www.brmmt.cn除上述外要求用二個(gè)以上組分（含二個(gè)）差異較大的溶劑系統(tǒng)或不同層析條件，對(duì)檢樣進(jìn)行分析，以監(jiān)測雜質(zhì)情況。同時(shí)盡可能用色譜法做歸一化法測定，采用薄層掃描法時(shí)點(diǎn)樣100μg，高效液相或氣相色譜法進(jìn)樣10－20μg，視與雜質(zhì)分離度而定，后二者從對(duì)照品出峰時(shí)間計(jì)，觀察時(shí)間再延長1－2倍量計(jì)。應(yīng)附相應(yīng)圖譜。

　　二、雜質(zhì)檢查用：中國藥典1990版一部收載制川烏需檢酯型生物堿，以烏頭堿汁；同版二部收載鹽酸小檗堿中檢巴馬汀及藥根堿等，雜質(zhì)檢查用對(duì)照品純度要求除做薄層檢查外還必須做色譜歸一化法測定，并盡可能做含量測定。雜質(zhì)檢查用對(duì)照品的純度越低，測得結(jié)果偏高。如藥典規(guī)定鹽酸小檗堿點(diǎn)6μg如出現(xiàn)藥根堿不得比0.3μg斑點(diǎn)深。即不得超過5％，點(diǎn)30μg鹽酸小檗堿中出現(xiàn)巴馬汀斑點(diǎn)不得比0.6μg深，即不超過2％。（如上例，藥根堿純度如為80％，鹽酸小檗堿點(diǎn)樣6μg，實(shí)則出現(xiàn)藥根堿不得比0.24μg（0.3μg×80%）班點(diǎn)深，即不得過4%），含量限度參見含量測定用對(duì)照品項(xiàng)下，要求基本相同。

　　三、含量測定用：A、由于中藥化學(xué)對(duì)照品多由有機(jī)溶劑中提取或精制，故一般水分很低，而按常規(guī)水分測定法需樣量較大，因此目前沒有規(guī)定水分含量，只是在標(biāo)定時(shí)對(duì)熔點(diǎn)較高性較穩(wěn)定者可置105℃干燥；對(duì)不穩(wěn)定品則可置硅膠或五氧化二磷真空干燥器中干燥后應(yīng)用。嚴(yán)格說對(duì)照品應(yīng)規(guī)定干燥失重限度，對(duì)殘留有機(jī)溶劑也應(yīng)有所規(guī)定。

　　B、對(duì)照品的含量及雜質(zhì)量的測定方法，過去標(biāo)化對(duì)照品時(shí)要求采用不需要對(duì)照品的經(jīng)典方法如容量法、重量法等，也有用紫外E值測定的，由于近代科學(xué)發(fā)展，尤其是光譜色譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現(xiàn)在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對(duì)準(zhǔn)確的結(jié)果，但也應(yīng)該指出這只能對(duì)與對(duì)照品具相同性質(zhì)即如對(duì)顯色劑或測定波長等具相應(yīng)響應(yīng)值的同系物雜質(zhì)分離后得到的含量，如雜質(zhì)為對(duì)該顯色劑不顯色或?qū)y定波長無響應(yīng)的，以及對(duì)照品中含有的水分及無機(jī)物影響等則不能檢出。

　　也可用相溶度分析和差示掃描熱量法等，均為根據(jù)熱力學(xué)性質(zhì)而設(shè)計(jì)的方法。www.brmmt.cn相溶度分析法可檢出包括異構(gòu)體的雜質(zhì)量，差示掃描熱量法是測定物質(zhì)熔融熱，因雜質(zhì)存在可發(fā)生變化，從而測得對(duì)照品的純度，但不能用于熔融時(shí)分解的物質(zhì)。其它如紫外、紅外、核磁共振、原子吸收等光譜方法、旋光法、電泳法、極譜法，也可根據(jù)試樣情況而選定，也不完全排除采用容量法或重量法等。

　　關(guān)于光譜或色譜法本身要求有對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，可采用國際化學(xué)對(duì)照品對(duì)比，如無權(quán)威性對(duì)照品則需小量精制純度較高的物質(zhì)作對(duì)照品應(yīng)用，稱為原始對(duì)照品。

　　在新藥研制中，有些含量測定方法采用了藥典收載的鑒別用對(duì)照品，應(yīng)該按含量測定用對(duì)照品要求作純度與含量考察，如符合要求可以采用，如純度差應(yīng)經(jīng)精制后選用，如在檢驗(yàn)方法研究中只要雜質(zhì)峰不干擾測定可以暫用，但如制定標(biāo)準(zhǔn)限度，必須確切了解對(duì)照品的純度與含量。

　　C、限度要求合成品原則上要求99％以上，自天然藥物中提取的對(duì)照品含量，要求在98％以上，個(gè)別的可在97％以上。如在90～97％者可以暫時(shí)乘以因數(shù)折算使用，但在申報(bào)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或最遲必須在標(biāo)準(zhǔn)試行期滿前使對(duì)照品達(dá)到含量測定用要求，方可轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)用對(duì)照品。含量低于90％者，一般不可作為定量對(duì)照品應(yīng)用。雜質(zhì)檢查用對(duì)照品含量限度要求基本與含量測定用對(duì)照品相同。

　　四、校正儀器用：如熔點(diǎn)對(duì)照品，即校正溫度計(jì)用。純度與含量要求與含量測定用對(duì)照品相同。

　　含量測定用的對(duì)照品保存和使用方面的信息，筆者認(rèn)為跟不上實(shí)踐的需要。在目前標(biāo)準(zhǔn)起草與對(duì) 照品供應(yīng)相分離的情況下，對(duì)照品的保存和使用應(yīng) 有更具體的指導(dǎo)性規(guī)定。本文分3類談?wù)勛约旱乃?考。

　　第一類，化學(xué)對(duì)照品，膠塞小瓶分裝，含量按 100％計(jì)，干燥失重在0．2％以下，用前不需干燥¨ 。這類對(duì)照品在使用說明書上一般規(guī)定為遮光及密閉保存。考慮到膠塞可能會(huì)滲透水分，不同的保存條件，很可能造成含水量不同。在高溫地區(qū)或高溫季節(jié)，對(duì)照品通常會(huì)放入冰箱冷藏，以防變質(zhì)：當(dāng)x,-JN 品從冰箱取出后，由于溫度的差異，www.brmmt.cn水分可能會(huì)冷凝在x,-JN品里。為避免這種情況的發(fā)生，筆者認(rèn)為可以在對(duì)照品取出后立即放入干燥器中，待溫度趨于平衡后再稱定重量。

　　第二類，化學(xué)對(duì)照品，分裝和含量同第一類，干燥失重比較大，用前應(yīng)在適當(dāng)條件下干燥目前對(duì) 干燥條件的規(guī)定并不統(tǒng)一，相同對(duì)照品在不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，其處理?xiàng)l件不盡相同。如嗎啡，《中國藥典>2000版二部收載有105 cc干燥2 h(阿片)、105 o【=干燥1 h(鹽酸嗎啡片)和80cc干燥至恒重(鹽酸嗎啡緩釋片)3種方法。又如對(duì)乙酰氨基酚，在酚咖麻敏膠囊中規(guī)定的方法是105 cc至恒重，而對(duì)乙酰氨基酚咀嚼片和對(duì)乙酰氨基酚凝膠卻未要求干燥。對(duì)照品用前處理方法的不同將可能影響含量測定的結(jié)果，文獻(xiàn)一指出地塞米松磷酸鈉在兩種條件下干燥導(dǎo)致結(jié)果相差2％。這樣的狀況對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的正確執(zhí)行是很不利的。

　　對(duì)于干燥的條件，目前仍以常壓105 cc居多，《中國藥典>2000版二部共有32個(gè)對(duì)照品采用這一條件，另外使用減壓干燥的只有16個(gè)。鑒于減壓技術(shù)不斷成熟，其高效、節(jié)能及破壞性小的優(yōu)點(diǎn)日益突出 j，未來的實(shí)驗(yàn)可以更大程度地探索以減壓干燥為主的溫和條件。

　　第三類，中檢所編寫的《抗生素標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用手冊》所列品種。此類x,-}-N品的保存和使用方法的規(guī)定比較明確。該手冊規(guī)定：“于5 c【二以下低溫避光保存，開啟安瓿后嚴(yán)密保持干燥以防吸水”，“用前不需干燥”，“更換新批號(hào)時(shí)，舊批號(hào)一律停止使用”。該手冊還規(guī)定了此類對(duì)照品儲(chǔ)備液的保存條件和使用期限。近年來新增加的品種(如克拉霉素、阿奇霉素、頭孢克洛)，以及原來的暫行對(duì)照品現(xiàn)改為化學(xué)對(duì)照品的(如頭孢拉定、克拉維酸)，其保存和使用方法是否改變，未見補(bǔ)充說明的資料。
　　含量測定缺乏專屬性<BR>關(guān)于含量測定，并非每個(gè)藥品都需用專屬性好的方法，由于化學(xué)原料藥大多數(shù)是單一的較純物質(zhì)，并在檢查項(xiàng)下已對(duì)其主要雜質(zhì)進(jìn)行控制，因此健全而精確的方法較專屬但精確性較差的方法為好，歐洲藥典也認(rèn)為如果鑒別和純度實(shí)驗(yàn)已能充分反映被測物質(zhì)的特性和品質(zhì)，那么分析方法的精確性就成為選擇含量測定方法的最主要依據(jù)，因而UV法常被國內(nèi)外藥典應(yīng)用。但有的藥品含量測定，卻必須注意方法的選擇性，特別是許多性質(zhì)不穩(wěn)定的抗生素含量測定。例如中國藥典1995年版頭孢拉定采用HPLC法，這是由于頭孢拉定的環(huán)己二烯基團(tuán)在氧氣和水分的作用下易氧化為苯基而成為頭孢氨芐，微量金屬如鐵也能加速這種反應(yīng)，所以頭孢拉定中不可避免地存在有頭孢氨芐，且其含量不可忽視。藥典中頭孢拉定原料中頭孢氨芐控制在5.0%以下，制劑控制在7.0%以下就是這個(gè)道理。但有文獻(xiàn)卻采用UV法監(jiān)測頭孢拉定半成品的含量，由于UV法選擇性差，測定的只能是頭孢氨芐和頭孢拉定及其它相關(guān)物質(zhì)的總和，www.brmmt.cn頭孢氨芐的最大吸收波長為262 nm，吸收系數(shù)為220～245，頭孢拉定最大吸收波長為261 nm，吸收系數(shù)為215～240，兩者基本相同，當(dāng)頭孢拉定降解而含量不合格時(shí)，UV法不能反映頭孢拉定中頭孢氨芐的變化。中國藥典中對(duì)頭孢拉定及其中所含頭孢氨芐均有限度要求，而UV法既不能準(zhǔn)確反映頭孢拉定的含量，又不能反映頭孢氨芐的含量，因此UV法監(jiān)測頭孢拉定制劑含量是不可行的，可能會(huì)使不合格的產(chǎn)品得不到控制而造成重大損失，這也是我們在實(shí)際檢驗(yàn)中遇到的問題：頭孢拉定原料中頭孢氨芐含量一般較低，約2%，但由于貯藏或生產(chǎn)工藝不當(dāng)，其制劑中出現(xiàn)頭孢拉定含量低于藥典限度或頭孢氨芐含量超過藥典限度的情況。部標(biāo)準(zhǔn)中肌苷制劑的含量測定也存在同樣的問題。

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