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		雜質(zhì)研究及控制是藥品質(zhì)量控制的核心

　　雜質(zhì)研究及控制是藥品質(zhì)量控制的核心在多肽藥物雜質(zhì)研究方面，國外已步入雜質(zhì)譜控制研究階段，對已知雜質(zhì)分別制訂了限度，并列出了已知雜質(zhì)的名稱及結(jié)構(gòu)式；而我國還停留在雜質(zhì)控制研究階段，通常僅采用面積歸一化法或自身對照法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，基本未規(guī)定過相關(guān)肽的相對保留時間及限度范圍。為了人民用藥安全有效，需要多肽藥物生產(chǎn)企業(yè)提高服務(wù)意識，從生產(chǎn)工藝出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)代分析手段，在雜質(zhì)控制方面加大投入力度，提高產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平及產(chǎn)品的質(zhì)量。

　　書籍《多肽藥物研究與開發(fā)》是國內(nèi)第一部以系統(tǒng)介紹多肽藥物研發(fā)為主要內(nèi)容的專業(yè)書籍。第一、二章簡要介紹了多肽基礎(chǔ)知識、多肽藥物研究及開發(fā)趨勢；第三、四章介紹了多肽藥物原料藥、制劑（尤其是非注射給藥途徑制劑）研究與開發(fā)的基礎(chǔ)理論與技術(shù)；第五章簡要闡述了多肽藥物臨床前研究與評價的一般常識和主要特點。《多肽藥物研究與開發(fā)》重點內(nèi)容為第六、七章，全面系統(tǒng)介紹了國內(nèi)外已上市和進(jìn)入臨床試驗階段的多肽藥物的最新信息和現(xiàn)狀，包括其國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)信息，資料系統(tǒng)豐富，全面反映了國內(nèi)外多肽藥物研發(fā)的最新進(jìn)展。該書主要為藥物研究院（所）及生物醫(yī)藥研發(fā)單位（企業(yè)）從事立項、研究、開發(fā)和管理的工作人員提供多肽藥物研發(fā)的相關(guān)知識，也適用于關(guān)注多肽基礎(chǔ)和應(yīng)用研究領(lǐng)域的高校教師、研究生等人員閱讀參考。

　　由于合成多肽中有關(guān)物質(zhì)的復(fù)雜性，且某一特定研究方法總會存在一定的局限性，因此對于合成多肽藥物、尤其是新合成多肽的有關(guān)物質(zhì)研究而言，通常需同時結(jié)合使用不同原理的方法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究。一般認(rèn)為，對合成多肽雜質(zhì)認(rèn)知的程度與研究中使用的獨立技術(shù)的數(shù)量成正比。常見的合成多肽的有關(guān)物質(zhì)研究方法包括基于各種不同原理的高效液相色譜法（如反相HPLC法、離子交換HPLC法、分子排阻HPLC法）、毛細(xì)管電泳、聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）以及激光散射等。其中，反相HPLC法基于疏水性的分離機(jī)制，離子交換HPLC法依據(jù)多肽分子所帶電荷的差異，毛細(xì)管電泳的分離基礎(chǔ)是荷質(zhì)比。分子排阻HPLC法的分辨能力雖然較反相HPLC法低，但相對于其他HPLC方法而言較適用于聚合物的檢查。此外，激光散射法是目前測定多肽中聚合物的有效方法。

　　我國盡管目前合成多肽的純化工藝已經(jīng)有了很大進(jìn)步，但工藝雜質(zhì)仍是合成多肽有關(guān)物質(zhì)的重要來源，這主要是由于合成多肽的一些工藝雜質(zhì)（如缺失肽、斷裂肽、氧化肽、二硫鍵交換的產(chǎn)物等）與藥物本身的性質(zhì)可能非常近似，從而給純化造成了一定的難度。而且，不同的多肽合成方法也在很大程度上決定了終產(chǎn)品中雜質(zhì)的性質(zhì)，例如液相合成和固相合成所引入的工藝雜質(zhì)就會明顯不同，固相合成中Boc合成法與Fmoc合成法所產(chǎn)生的雜質(zhì)也會有所差異，甚至不同的保護(hù)/脫保護(hù)策略都會帶來不同的工藝雜質(zhì)。因此，在進(jìn)行合成多肽的有關(guān)物質(zhì)研究時，研究者必須結(jié)合自身的工藝特點對可能由此引入的雜質(zhì)有充分認(rèn)識，從而才能夠建立有針對性的有關(guān)物質(zhì)研究方法。同時，這也意味著，對于仿制產(chǎn)品而言不能盲目照搬國家標(biāo)準(zhǔn)、已上市產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，必須充分考慮到產(chǎn)品本身的工藝特點。

　　降解產(chǎn)物及聚合物多肽的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性一般較差，因此降解產(chǎn)物、聚合物等是合成多肽有關(guān)物質(zhì)研究的主要對象之一。影響合成多肽穩(wěn)定性的因素包括脫酰胺、氧化、水解、二硫鍵錯配、消旋、β-消除、聚集等，研究顯示合成多肽中最常見的降解產(chǎn)物是脫酰胺產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物、水解產(chǎn)物。在組成多肽的各種氨基酸中，天冬酰胺、谷胺酰胺易于發(fā)生脫酰胺反應(yīng)（尤其是在pH值升高和高溫條件下）；甲硫氨酸、半胱氨酸、組氨酸、色氨酸、酪氨酸最易氧化，對光照也較為敏感；天冬氨酸參與形成的肽鏈較易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵。由于一個多肽分子中通常會含有多種不穩(wěn)定性的氨基酸殘基或肽鍵，因此合成多肽可能的降解機(jī)制和降解產(chǎn)物較為復(fù)雜。而多肽的聚集主要是由于疏水作用引發(fā)的，盡管目前還很難準(zhǔn)確預(yù)測哪些多肽易發(fā)生聚集，但至少對于一些中長肽而言需對可能存在聚合物進(jìn)行研究。

　　綜上，由于結(jié)構(gòu)、合成工藝和穩(wěn)定性方面的特殊性，合成多肽中可能存在著大量性質(zhì)各不相同的工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、聚合物，這就給合成多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)研究帶來了很大的挑戰(zhàn)。除了合成多肽中雜質(zhì)不易定性、定量外，由于合成多肽中有些雜質(zhì)的性質(zhì)與終產(chǎn)品非常接近，有些雜質(zhì)的性質(zhì)又相差較大，建立適宜的方法充分檢出這些雜質(zhì)是合成多肽藥物有關(guān)物質(zhì)研究中的最大困難。

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