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		聚乙二醇化重組人生長激素延長作用時(shí)間的藥物

　　聚乙二醇化重組人生長激素（PEG-rhGH）雖然是建立在rhGH上的以延長體內(nèi)作用時(shí)間為目的的藥物，但是由于PEG的引入，使得改構(gòu)后蛋白質(zhì)在理化性質(zhì)、體內(nèi)體外活性上的復(fù)雜程度，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出rhGH。重組人生長激素(Recombinant human growth hormone, rhGH)是由大腸桿菌或酵母菌表達(dá)的一種重要的非糖基化蛋白質(zhì)激素，由191個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子量為22,125，等電點(diǎn)為5.2。臨床上，rhGH主要用于治療因內(nèi)源性hGH缺乏而導(dǎo)致的兒童侏儒癥、成人生長激素缺乏癥等[1]。由于其體內(nèi)半衰期僅為0.5~2hr左右，故需要每天、長期注射才能發(fā)揮療效，治療周期往往為一年以上[2]。聚乙二醇（Polyethylene glycols, PEG）www.brmmt.cn是一種毒性極低的線性大分子聚合物，具有水溶性和免疫惰性。蛋白類藥物經(jīng)PEG修飾后，可延長半衰期，增加穩(wěn)定性，同時(shí)降低免疫原性和抗原性[3]。2008年，第一個(gè)N端被枝杈型PEG修飾的rhGH進(jìn)入臨床試驗(yàn)[4]。雖然未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)且無抗PEG-rhGH的特異抗體產(chǎn)生，該產(chǎn)品卻因?yàn)樵诙谂R床試驗(yàn)中觀察到注射部位出現(xiàn)皮下脂肪萎縮而被終止臨床研究。目前，國內(nèi)已有3家企業(yè)申報(bào)了3種PEG-rhGH注射液，其中一家企業(yè)已取得了臨床批件。

　　雖然PEG-rhGH是在已收載于中國藥典2010年版的比較成熟的重組人生長激素基礎(chǔ)上進(jìn)行研發(fā)的，但是，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目及限度的制定不應(yīng)簡單地照搬rhGH的標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)結(jié)合其自身獨(dú)特的理化結(jié)構(gòu)性質(zhì)及生物學(xué)活性，著重考慮PEG有關(guān)的質(zhì)控項(xiàng)目。

　　1996年，美國Genentech公司的Clark等人利用分子量為5kDa的聚乙二醇（PEG），對(duì)重組人生長激素進(jìn)行了長效改構(gòu)研究[5]。研究結(jié)果表明，偶聯(lián)后的重組人生長激素隨著PEG偶聯(lián)數(shù)目的增多，其體內(nèi)半衰期也相應(yīng)延長，但其與受體結(jié)合的活性及體內(nèi)刺激大鼠脛骨增殖的活性卻隨著偶聯(lián)數(shù)目的增加而急劇下降。本文由對(duì)照品網(wǎng)整理提供同時(shí)，rhGH上可發(fā)生PEG修飾的10個(gè)位點(diǎn)中，有4個(gè)位點(diǎn)處于rhGH與受體的結(jié)合部位，直接影響著rhGH的活性。因此，每個(gè)rhGH分子究竟結(jié)合了幾個(gè)PEG？這些PEG究竟結(jié)合在rhGH的哪些位點(diǎn)上？與這兩個(gè)問題密切相關(guān)的兩個(gè)指標(biāo)——PEG對(duì)rhGH的平均修飾率與PEG在rhGH上的修飾位點(diǎn)就成為該類產(chǎn)品的重要質(zhì)控指標(biāo)與質(zhì)控難點(diǎn)。

　　目前尚無國外產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可供參考，國內(nèi)企業(yè)與此相關(guān)的質(zhì)控技術(shù)還有待于進(jìn)一步完善。本文即從這兩個(gè)質(zhì)控關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行討論，并對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中一些需重點(diǎn)關(guān)注之處進(jìn)行說明。

　　目前，PEG修飾蛋白的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中平均修飾率的檢測方法主要有：三硝基苯磺酸（TNBS）法、熒光胺法、質(zhì)譜法、液相-示差/蒸發(fā)光檢測器聯(lián)用法等。其中，前兩種為間接測定法，要求對(duì)修飾前后的蛋白質(zhì)準(zhǔn)確定量。該類方法屬普通的化學(xué)與熒光發(fā)光法，操作相對(duì)簡單；后兩種屬于直接測定法，雖然結(jié)果較為準(zhǔn)確，但所用儀器較為特殊或昂貴。因此，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮采用直接法獲得較為可靠的平均修飾率數(shù)值，隨后建立三硝基苯磺酸（TNBS）法或熒光胺法而納入標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，如能成功建立直接法中的“液相-示差/蒸發(fā)光檢測器聯(lián)用法”，不僅可以準(zhǔn)確控制單位點(diǎn)或多位點(diǎn)修飾的PEG-rhGH的平均修飾率，還可以同時(shí)進(jìn)行游離PEG測定，以及PEG的定性鑒別。本文由對(duì)照品網(wǎng)整理提供如涉及文章版權(quán)問題請(qǐng)聯(lián)系作者刪除，文章轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明地址：www.brmmt.cn

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