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		現(xiàn)在我國企業(yè)研發(fā)中的幾種PEG-rhGH介紹

　　現(xiàn)在rhGH的國外生產(chǎn)廠家有6家，全球年銷售額超過27億美元，說明其巨大的市場與需求量[7]。改構(gòu)后的PEG-rhGH更可以極大地提高患者的依從性，改善其生活質(zhì)量。因此，各生產(chǎn)廠家應(yīng)持續(xù)深入地對PEG-rhGH進行藥學(xué)研究，努力提高產(chǎn)品質(zhì)量，使其成為安全、有效、質(zhì)量可控的產(chǎn)品，從而能夠早日服務(wù)于患者。

　　現(xiàn)在我國企業(yè)研發(fā)中的幾種PEG-rhGH，PEG的修飾均發(fā)生在賴氨酸側(cè)鏈的ε氨基和N端a氨基上，尚無定位在巰基的修飾。PEG修飾的位點異構(gòu)體同時也成為了電荷異構(gòu)體，因此可以采用離子交換色譜進行分離。發(fā)生修飾后的rhGH，其等電點將向酸性端偏移，試驗中也發(fā)現(xiàn)，陽離子交換樹脂的分離效果要好于陰離子交換樹脂。但是，由于PEG-rhGH有較多的位點異構(gòu)體，在離子交換色譜柱上實現(xiàn)所有位點異構(gòu)體的完全分離，難度極大。建立該方法時，首先應(yīng)保證主要修飾成分與次要修飾成分的有效分離，再通過優(yōu)化方法，盡量分開次要修飾成分。在保證方法可靠的基礎(chǔ)上，也可適當(dāng)降低對次要修飾成分之間分離度的要求。本文由對照品網(wǎng)整理提供

　　經(jīng)過離子交換分離到的各位點異構(gòu)體，應(yīng)進一步濃縮，重新定量后進行酶切肽圖分析。將該肽圖譜與未修飾的rhGH的肽圖比較，PEG肽圖譜中缺失肽段中的賴氨酸即為PEG的修飾位點。也可進一步分離、收集位點異構(gòu)體肽圖中的PEG修飾肽段，通過N端測序，找到修飾位點。

　　該方法不僅可對PEG的位點異構(gòu)體進行控制，還可對PEG-rhGH的電荷異構(gòu)體進行控制。如產(chǎn)品在效期內(nèi)存放時因脫氨等作用而產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)，也有可能引起峰形及相對峰面積的變化。因此，在穩(wěn)定性考察時，很有必要引入此方法。

　　PEG-rhGH雖然是建立在rhGH上的以延長體內(nèi)作用時間為目的的研發(fā)產(chǎn)品，但是由于PEG的引入，使得改構(gòu)后蛋白質(zhì)在理化性質(zhì)、體內(nèi)體外活性上的復(fù)雜程度，都遠遠超出rhGH。對PEG-rhGH的質(zhì)量控制，應(yīng)以結(jié)構(gòu)確證為重點，特別需要準(zhǔn)確說明PEG的主要修飾位點是哪幾個氨基酸。必要時還應(yīng)進行PEG對rhGH在高級空間結(jié)構(gòu)上的影響研究，并分離主要的、次要的位點異構(gòu)體進行深入的體內(nèi)外活性研究。

　　由于rhGH的構(gòu)效關(guān)系已非常明確，且其體內(nèi)活性實驗難度較大，在各國藥典中均已采用理化含量測定代替生物學(xué)活性的效價測定方法。但是，PEG-rhGH的位點異構(gòu)體繁多，結(jié)構(gòu)確證難度較大，各異構(gòu)體的活性、毒性研究可供參考的資料也極少。因此對于PEG-rhGH的效價測定，不能盲目地以理化蛋白測定方法直接替代。該制劑質(zhì)控研究的另一個努力方向，應(yīng)該是建立準(zhǔn)確、便捷、經(jīng)濟的體外活性測定方法，與理化測定法聯(lián)合應(yīng)用，共同對PEG-rhGH的效價進行控制。本文由對照品網(wǎng)整理提供如涉及文章版權(quán)問題請聯(lián)系作者刪除，文章轉(zhuǎn)載請注明地址：www.brmmt.cn

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