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		AQUA技術(shù)的分析類型的預(yù)后模型可以應(yīng)用

　　AQUA的分?jǐn)?shù)代表了biomarkerís的的每單位面積的平均強(qiáng)度。因此，AQUA得分是等同的組織切片中的蛋白質(zhì)濃度。這已被證明由此創(chuàng)建匹配的細(xì)胞裂解液和細(xì)胞沉淀用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和的AQUA得分評(píng)估評(píng)估蛋白表達(dá)，分別通過使用細(xì)胞系控制。雖然AQUA分?jǐn)?shù)相關(guān)性與傳統(tǒng)IHC計(jì)分的，觀察到顯著的重疊（例如，HER2）11，雖然這樣的重疊，主要是由于分辨率的提高，所提供的連續(xù)的，定量的性質(zhì)與傳統(tǒng)的免疫組化的AQUA分?jǐn)?shù)，也是由于得分是如何完成的。

　　與傳統(tǒng)的免疫組化，專門針對(duì)HER2的，只有一小部分（10％為HER2）的組織必須出現(xiàn)陽性（即IHC +3）為了拿下陽性然而，AQUA得分代表在整個(gè)組織切片的平均表達(dá)。這個(gè)表達(dá)式轉(zhuǎn)化為患者的生存期，增強(qiáng)分辨率，相比傳統(tǒng)的IHC中旬和高層次的低水平表達(dá)是有區(qū)別的。此外，AQUA分析表明，增加的百分比應(yīng)分析的腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，它不一定是最高的區(qū)域的組織表達(dá)預(yù)測14。

　　為了證明AQUA分析，。定量能力，GBM中的PTEN基因的表達(dá)，進(jìn)行了檢查。PTEN是一種腫瘤抑制基因的表達(dá)，在許多癌癥中經(jīng)常丟失。GBM是一種積極的形式腦癌的中位生存時(shí)間僅為11個(gè)月至13個(gè)月不等。此時(shí)，無臨床診斷可評(píng)估預(yù)后這樣的病人或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。在PTEN突變已被證明在GBM預(yù)測結(jié)果，評(píng)估PTEN蛋白表達(dá)雖然沒有被證實(shí)與預(yù)后。有關(guān)的事實(shí)，PTEN表達(dá)固有的低15測量PTEN蛋白表達(dá)與生存方面的困難GBM相對(duì)正常腦組織?？煽课⒎直磉_(dá)式種群的GBM患者中低表達(dá)的子集是有問題的，使用傳統(tǒng)的免疫組化（參見圖3a）。測量中PTEN，即使在一個(gè)單變量的設(shè)置，AQUA分析提供潛在預(yù)后實(shí)用。

　　水分析評(píng)估和區(qū)分水平低PTEN表達(dá)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的能力。（A）箱線圖比較正常腦腫瘤組織的Aqua分?jǐn)?shù)顯著差異表達(dá)的單因素方差分析（P <0.001）。（B）KM生存分析低水平表達(dá)腫瘤呈現(xiàn)出顯著增加（P = 0.043）在三年中PTEN表達(dá)水平較高的患者的疾病特異性生存率指定的分界點(diǎn)（插圖：頻率直方圖），或與低很低（點(diǎn)擊圖片放大）。

　　在這項(xiàng)研究中，AQUA分析腫瘤中PTEN的表達(dá)與正常組織的表達(dá)水平進(jìn)行比較，腫瘤的表達(dá)顯著降低到正常水平（參見圖3a）。盡管如此，解決低水平表達(dá)的差異，誰的病人有更高的水平PTEN基因的表達(dá)，或與低非常低的水平，增加了病人的生存存活率相比，表達(dá)水平較低的患者（25.5％，從45.2％下降19.7％，3年期，疾病特異性生存率，P = 0.043;參見圖3b）。PTEN水平較高的患者的中位生存期8.3個(gè)月的改善，這是巨大的GBM。雖然這些結(jié)果需要進(jìn)行驗(yàn)證，數(shù)據(jù)表明AQUA分析區(qū)分低水平PTEN基因的表達(dá)，這可能導(dǎo)致管理GBM患者預(yù)后的臨床試驗(yàn)的定量能力。

　　本地化AQUA技術(shù)的另一個(gè)方面是本地化或區(qū)域化蛋白的表達(dá)，從而在不同的亞細(xì)胞定量蛋白表達(dá)（參見圖2）的能力。許多蛋白質(zhì)位于細(xì)胞在不同的車廂，根據(jù)自己的具體功能或激活狀態(tài)。例如，胸苷酸合成酶（TS）位于細(xì)胞核，細(xì)胞質(zhì)DNA合成的作用，并在其翻譯抑制功能。另一個(gè)例子是，如AKT，STAT和ERK，從細(xì)胞質(zhì)移動(dòng)到細(xì)胞核后，其激活的細(xì)胞信號(hào)分子。

　　雖然這些蛋白質(zhì)的激活介導(dǎo)的磷酸化，磷酸化蛋白質(zhì)的檢測組織中是有問題的，從而能夠評(píng)估激活本地化是有價(jià)值的。正如在本文后面討論，差定量定位的蛋白質(zhì)可以是一個(gè)有價(jià)值的組織樣本中確定通路的激活工具。一些研究已經(jīng)發(fā)表的研究成果差分亞細(xì)胞定位及其與AQUA分析，包括一個(gè)TS亞細(xì)胞定位的影響研究，對(duì)結(jié)腸癌成果。16

　　多參數(shù)分析型多參數(shù)分析，或同時(shí)評(píng)估多個(gè)基因和/或蛋白的能力，研究和臨床診斷有巨大的潛力。對(duì)于超過十年的時(shí)間里，多參數(shù)分析已應(yīng)用于基因芯片技術(shù)（即mRNA的分析），其中數(shù)以千計(jì)的基因mRNA表達(dá)的同時(shí)，可以評(píng)估這些基因表達(dá)譜的模式，然后通過統(tǒng)計(jì)分析，如分層檢查群集。由于AQUA分析生產(chǎn)連續(xù)表達(dá)式分?jǐn)?shù)，多參數(shù)分析可以擴(kuò)展到在組織中的蛋白表達(dá)。

　　非監(jiān)督層次聚類和相關(guān)生存結(jié)果AKT通路標(biāo)記。（A）熱圖（綠色：低表達(dá)水平;紅：高水平表達(dá)）AKT通路的指示標(biāo)記，mTOR的，PTEN，mTOR的磷酸化，磷酸化Akt無監(jiān)督層次聚類結(jié)果。熱圖分為兩大類：低組和高組。（B）一年（A）及（C）3年無病生存率Kaplan-Meier分析指定的log-rank P值指示團(tuán)隊(duì)從（點(diǎn)擊圖片放大）。

　　例如，在GBM AKT通路使用多參數(shù)分析研究。AKT通路參與在許多細(xì)胞過程，包括生長，凋亡，代謝，藥物治療的目標(biāo)目前正在研究，特別是在大紫荊勛章。4 AKT通路蛋白（PTEN，mTOR的，mTOR的磷酸化，磷酸化AKT）進(jìn)行了評(píng)估與AQUA分析GBM組??（n = 110）在一組。作為第一個(gè)評(píng)估的人口就這四個(gè)標(biāo)記，無監(jiān)督層次聚類（見圖4）。分層聚類是一個(gè)有價(jià)值的工具，用于評(píng)估多個(gè)參數(shù)（蛋白質(zhì)/病人）。觀察到患者的兩個(gè)截然不同的群體：一般表達(dá)低水平的所有四個(gè)標(biāo)尺，表達(dá)高水平的所有四個(gè)標(biāo)尺。雖然生存在一到三年的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這種類型的分析提供有價(jià)值的洞察如何將這些蛋白質(zhì)共同表達(dá)在人口。

　　雖然層次聚類與蛋白質(zhì)的表達(dá)模式在人口方面提供有價(jià)值的信息，為每一個(gè)病人的每個(gè)蛋白表達(dá)的交互，在一個(gè)連續(xù)的多變量的設(shè)置與另一個(gè)特定于事件的結(jié)果提供了最的臨床應(yīng)用價(jià)值。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型是一個(gè)特定事件的線性回歸模型，使發(fā)展的前瞻性數(shù)據(jù)可以輸入方程來確定結(jié)果。

　　四個(gè)標(biāo)記為連續(xù)變量的生存和彼此的相互作用進(jìn)行了評(píng)估Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（見表一）。所有四個(gè)蛋白雖然總體模型是顯著的，只有兩個(gè)蛋白（PTEN，PAKT）貢獻(xiàn)顯著的模型。只有這兩種蛋白質(zhì)的優(yōu)化模型是高度顯著性（P = 0.009）。代表了一種新的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PTEN和pAKT連續(xù)表達(dá)評(píng)分，由AQUA分析，可以用來建立一個(gè)預(yù)測模型，在GBM。

　　隨著上述研究結(jié)果的結(jié)論，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型方程可以設(shè)想，將延長至計(jì)算整體風(fēng)險(xiǎn)，從而使病人對(duì)所建立的模型，由Genomic Health其OncotypeDx診斷早期乳腺癌很像一個(gè)連續(xù)癌癥患者（參見圖5）17的電源的這種類型的分析使用來自AQUA數(shù)據(jù)作為連續(xù)變量在實(shí)際的生存分析，而不是確定的截止點(diǎn)。腫瘤學(xué)家提供滑動(dòng)規(guī)模的預(yù)后信息可以預(yù)見，這樣，結(jié)合其他臨床和病理因素時(shí)，這些信息將提供更完整的預(yù)后前景。

　　建議在GBM預(yù)后預(yù)測模型。（A）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型公式來計(jì)算整體風(fēng)險(xiǎn)制定最優(yōu)模型系數(shù)。（B）的風(fēng)險(xiǎn)分布的基礎(chǔ)上指定的模型。（C）水族得分的PTEN / PAKT診斷測試的基礎(chǔ)上確定病人的風(fēng)險(xiǎn)可能的診斷模型示意圖（點(diǎn)擊圖片放大）。

　　使用AQUA技術(shù)的分析，因?yàn)檫@些類型的預(yù)后模型可以應(yīng)用到，他們最終可以適用于多參數(shù)的模型來預(yù)測使用特定治療。例如，分子靶向治療學(xué)試圖抑制特異性的腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞的途徑。如果這些療法成功，患者必須確定誰最有機(jī)會(huì)回應(yīng)他們?；貞?yīng)療法將主要由具體途徑激活的腫瘤患者是否有18,19。

　　因此，評(píng)估通路的激活會(huì)確定哪些患者會(huì)回應(yīng)給治療的關(guān)鍵。因?yàn)樵u(píng)估通路的激活將最有可能涉及多個(gè)蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物和蛋白質(zhì)易位測量的量化和協(xié)會(huì)，AQUA分析非常適合這項(xiàng)任務(wù)。這樣的診斷的一個(gè)例子將是EGFR通路的激活評(píng)估預(yù)測EGFR靶向治療EGFR蛋白的表達(dá)，但不是唯一的量化本地化，結(jié)合量化關(guān)聯(lián)的下游效應(yīng)分子如ERK，STAT， AKT。

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