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| 烷基磺酸有關的潛在風險 | |||
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MSOH烷基甲磺酸（在上面所示的估計的范圍內(nèi)）中的轉(zhuǎn)換可以 不可小視。 傳聞證據(jù)表明，烷基磺酸殘留始終缺席 在GMP條件下生產(chǎn)的甲磺酸鹽。 烷基磺酸有關的潛在風險，已經(jīng)表示了監(jiān)管關注 酒精造粒過程中形成的甲磺酸鹽的原料藥[18]。 是什么 這樣的反應和機理的動力學？ 沒有信息已 監(jiān)管機構支持這一主張。 烷基磺酸形成將是不可能的，除非 高度酸性條件下盛行。 此外，如果沒有烷基甲磺酸酯合成過程中形成 整個SCA溶劑沉淀出的甲磺酸鹽緊密接觸，似乎 本質(zhì)上不太可能，EMS可能由乙醇甲磺酸鹽藥物的造粒形成 物質(zhì)。 相關的關切關于EMS的形成的電位后在體內(nèi) 管理并發(fā)酒精飲料消費的烷基磺酸鹽 貼現(xiàn)有許多原因。 首先，胃液的酸度（pH值≥1）是不足以實現(xiàn) 乙醇質(zhì)子，即使少量的質(zhì)子乙醇形成，反應 水和/或氯離子，兩者均為更強的親核試劑的甲磺酸酯和陰離子 出席并顯著濃度較高，能有效地排除EMS形成。 乙醇濃度不會超過30％（例如，通過稀釋胃 在含40％乙醇的精神），蒂斯代爾等人。 [9]研究表明，沒有EMS 從MSOH生產(chǎn)在70℃下保持16小時，67％的水/乙醇系統(tǒng)。 3。 毒理學評價 確認前述評價化學品證據(jù)表明其缺乏 烷基磺酸GMP條件下形成的，它被認為是不必要的 甲磺酸鹽的合成藥物的毒理學數(shù)據(jù)有關的評估 物質(zhì)。 另一方面，由于烷基甲磺酸可能存在的藥物物質(zhì)或 合成中間體甲磺酸鹽的形成無關的情況下，為了 完整性下面提供了一些意見MMS，EMS和適當限制 2-PRMS（2 -丙基甲磺酸酯）作為潛在的基因毒性雜質(zhì)（PGIS）。 鑒于歐盟指引的基因毒性雜質(zhì)限制[19]和Q＆A補充劑[20] 推薦的默認限制為1.5微克/天的DNA反應（艾姆斯陽性）雜質(zhì)，有 相當數(shù)量的指引中所列的例外。 這些措施包括： ?雜質(zhì)的致癌生物測定數(shù)據(jù)，這些化合物 歐盟指引明確表示，毒理學關注閾值（TTC）的限制 不宜應用。 雖然沒有特別的技術派生PDE（每日允許 曝光）致癌生物測定數(shù)據(jù)，建議在歐盟的指引，有幾個 獨立出版物/簡報[21，22，23]描述的方法 如下圖所示，適用于MMS。 ?雜質(zhì)的已被證明在體內(nèi)的閾值; EMS的是這種情況。 3.1。 莊家 TTC的概念是基于線性外推法的TD50值（毫克/千克/天-一項措施 致癌效力，同比增加致癌風險2）團體 遺傳毒性和非遺傳毒性致癌物。 因此，它被認為是正當?shù)?確定單個化合物的偏微分方程，用一個類似的過程。 假設一個病人的身體 重量50公斤和10的概率為癌癥的風險 -5 ： PDE（微克/天）=（TD50×50）/ 50000 = TD50×10 -3 。
換句話說，在PDE的TD50值是可用的化合物具有相同的 TD50但在單位μg/天的數(shù)值。 鑒于內(nèi)置高估的風險的 到線性外推過程中，以這種方式獲得的偏微分方程，應該被認為是 高度保守的估計，人類的安全劑量。 ，由于彩信TD50被報告是31.8毫克/公斤/天，[24]，32μg/天，可以是一個PDE 使用上述所示的方法確定。 3.2。 新興市場 根據(jù)不同的假設和方法，可確定一些不同的偏微分方程 EMS [25]。 EMS是一個極不尋常的情況下，雜質(zhì)資格以來復合 具體的數(shù)據(jù)都可以在動物/人類不可見濃度效應（沒有顯著的影響水平）和 相對動物/人類全身暴露。 使用這樣的特定化合物的藥代動力學 曝光數(shù)據(jù)長期以來一直被認為提供最可靠的方法進行定量 動物毒性數(shù)據(jù)外推到人類[26]。 此外，計算安全系數(shù) 基于相對動物/人類全身暴露標準的做法是在歐盟非臨床 安全評估[27]，毒代動力學數(shù)據(jù)的使用可以發(fā)揮關鍵的作用在減少 在風險評估的不確定性[28]。 如上所述，參照EMS污染事件EMS濃度 藥物物質(zhì)為0.1％左右，暴露3-6個月以上的患者使用 已污染的奈非那韋甲磺酸估計為0.055毫克/公斤/天[29]，相當于 2.75 mg /天，50公斤的病人。 遺傳毒性的閾值劑量為25毫克/公斤/天EMS 建立的小鼠28天的毒性研究，這也被確定的NOEL 的基礎上的各種考慮，如在骨的存在下，顯然沒有影響水平 骨髓，肝臟和胃腸道組織幾個劑量水平低于NOEL測試。 潛力 EMS，如癌癥，先天異常和遺傳效應的不利影響被認為是 其遺傳毒性后遺癥。 因此，閾值的劑量-反應關系 也應適用于這些端點。 動物/人類不可見濃度效應被認為是適用 長期服用的EMS，因為它們是機械的基礎上確定 參數(shù)（即DNA修復）;鼠標肝細胞可以修復380萬個DNA乙基加合物 每天通過EMS給藥劑量為50毫克/公斤/天沒有造成決策失誤導致 衡量的增加突變或染色體畸變。 此外，活動 DNA修復酶，O 6 -甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）似乎是更高 人類比在大鼠和小鼠[31]。 動物（小鼠）和人類的曝光/ EMS伴隨藥代動力學不可見濃度效應 的參數(shù)，如表1所示（繆勒Gocke，2009取自[25]，LAVE等人，2009 [30] 和穆勒等人.
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